Les causes du Syndrome de Williams

Les causes biologiques du syndrome de Williams

Le Syndrome de Williams (SW) associe un retard du développement à une apparence physique typique. 
On a récemment découvert la cause biologique du syndrome: c'est une petite mutation au niveau du
chromosome 7 qui est responsable des caractéristiques du syndrome.

Des techniques de biologie moléculaire ont permis de constater chez les personnes atteintes du SW 
l'absence d'une petite partie de l'information génétique sur l'un des deux chromosomes 7 en 7q11.23 
(c'est une "micro délétion") La cause de cette délétion n'est pas connue. Cette perte de matériel
chromosomique correspond à la perte d'un grand nombre de gènes, dont le gène de l'élastine.

Pour comprendre ceci, il faut d'abord connaître certains aspects de la composition de notre organisme.

Le rôle des cellules et des chromosomes

Chaque être humain est constitué d'éléments vivants appelés cellules. Les cellules sont tellement petites
qu'elles ne sont visibles qu'avec un microscope. Il y a différentes sortes de cellules qui ont chacune des 
fonctions différentes. Les milliers de cellules du muscle cardiaque se chargent du fonctionnement du cœur. 
Les cellules nerveuses dirigent les mouvements des membres et nous permettent de sentir. Les cellules 
osseuses construisent les os, les cellules cutanées forment la peau, etc.

Dans presque toutes les cellules vivantes il y a un noyau. Ce noyau contient de longs filaments d'une
substance appelée ADN. C'est dans une partie de l'ADN, les gènes, que l'information héréditaire est stockée.
L'ADN est emmagasiné dans de petits paquets: les chromosomes. Les chromosomes se différencient par
leur longueur et par des bandes d'épaisseurs différentes qui apparaissent après l'application de certaines 
techniques de coloration. Chaque paire a été numérotée. Dans chaque noyau cellulaire se trouvent
habituellement 23 paires de chromosomes (donc un total de 46 chromosomes).

Les caractères héréditaires sont transmis par les chromosomes. Les caractéristiques du père sont
transmises par les chromosomes du spermatozoïde. Les caractéristiques de la mère par les chromosomes
de l'ovule. La combinaison des chromosomes du père et de la mère dans l'ovule fécondé déterminera les caractéristiques héréditaires de l'enfant.

C'est une division cellulaire particulière (la méiose) dans les organes génitaux qui est à l'origine du 
spermatozoïde et de l'ovule. Lors de cette division cellulaire le nombre de chromosomes est réduit 
de moitié. Les spermatozoïdes et les ovules n'ont chacun que 23 chromosomes, un de chaque paire. 
Après la fécondation de l'ovule par le spermatozoïde, l'ovule fécondé a 23 paires de chromosomes, 
constituées des 23 chromosomes du père et des 23 de la mère, donc 46 chromosomes au total.

Dr Croquette (colloque de Lille 2004)

Les anomalies chromosomiques

Notre corps est infiniment compliqué; il n'est donc pas étonnant qu'au commencement d'une nouvelle
vie humaine certaines choses puissent mal se passer. Beaucoup de ces "erreurs" n'ont pas de
conséquences perceptibles. Chaque être humain en a bien quelques-unes. Par contre certaines erreurs, 
ont des conséquences graves. Un exemple connu est le syndrome de Down. Les personnes atteintes de 
ce syndrome ont trois chromosomes 21 au lieu de deux.

Microdélétion du chromosome 7

Dans de certains syndromes, ce n'est pas le nombre de chromosomes qui est anormal, mais la constitution
de l'un d'eux. Soit une partie est absente, soit il y a un "morceau" de trop. Les symptômes dépendent du 
chromosome qui est atteint. Chez les personnes atteintes du SW, on observe qu'il manque un certains 
nombre de gènes (délétion) sur le bras long d'un des deux chromosomes 7.

Une des caractéristiques importantes du SW est la sténose de l'aorte supravalvulaire. Parfois, ce 
rétrécissement de l'aorte a été observé sans que les autres caractéristiques du syndrome soient présentes. 
On a découvert la partie de l'information génétique (le gène) responsable de cette affection.

Le gène de l'élastine

Le gène est situé chromosome 7; on le nomme le gène de l'élastine. Chez un grand nombre de personnes 
atteintes du SW on a démontré que c'est précisément ce gène de l'élastine qui manque sur un des deux
chromosomes 7. Actuellement on suppose qu'à côté de ce gène, d'autres gènes (qui ne sont pas identifiés) 
sont responsables des autres caractéristiques du syndrome. 

Test de diagnostic ("fish test")

Depuis cette découverte, on examine un groupe plus important de personnes porteuses du syndrome
pour vérifier si chez elles aussi l'information sur le chromosome 7 est absente manque (les premiers 
résultats semblent le confirmer). Cette découverte a rendu possible la mise au point d'un test permettant
d'établir avec certitude le diagnostic du SW.

Ceci permet aux parents de comprendre plus rapidement l'origine du problème de développement de leur
enfant. Les longues recherches suscitées par leur inquiétude est ainsi abrégée. Bien entendu cela ne nous
offre pas encore un traitement médical qui pourra supprimer les conséquences du syndrome. 
On en est encore loin.

 

Les délétions ont-elles toutes les mêmes dimensions?

Une étude de l'université de Manchester (1998 D. Donnai et al) démontre que la taille de la délétion peut varier :

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La microdélétion est de 1,5MB pour 95% des patients. Dans 5% des cas, la taille est différente

La taille du morceau d'information manquant (la délétion) pourrait expliquer la variation de la gravité des différentes caractéristiques.

La présence d'une délétion chez des patients non atteints du SW indique que des gènes importants liés
au syndrome de Williams se trouvent sur "l'extrémité inférieure"

Pour certains patients, il n'existe pas de délétion détectable. 
Ces patients sont très importants car ils présentent très certainement des mutations dans des gènes "responsables"

Les 19 gènes connus  (Dr Croquette - Lille 2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Le syndrome est-il héréditaire?

Le SW apparaît généralement de façon spontanée. Dans ce sens le syndrome n'est pas héréditaire.

Dans la majorité des cas les parents ne courent pas plus de risques d'avoir un enfant porteur du SW. lors
 d'une grossesse. suivante.

Il en va de même pour les autres membres de la famille (frères et sœurs des parents ou frères et sœurs 
de l'enfant atteint). Par contre, les personnes atteintes elles-mêmes du SWB ont un risque nettement plus
élevé de le transmettre à leurs enfants.

Suite à la découverte du rôle de gène de l'élastine, un test prénatal permet de déterminer si l'enfant est 
porteur du Syndrome de Williams.

 Selon l’étude de Manchester (1998 D.Donnai et al), il n’y a aucune différence entre les enfants, selon que la
 délétion provienne du chromosome 7 maternel ou paternel

Pour une confirmation du diagnostic ou toute question concernant l'hérédité du syndrome de Williams, un 
centre de génétique peut être contacté.

Les voies actuelles de la recherche?  (Dr Croquette - colloque Lille mai 2004)

 

bulletTrouver la fonction des gènes perdus : 19 connus (WBSCR14) et chercher les autres gènes inconnus (10%)
bulletFaire la corrélation entre les aspects cliniques et la taille de la délétion
bulletEtablir le mécanisme moléculaire qui produit la délétion (parfois duplication de ces mêmes régions expliquant
un autre syndrome) : les duplicons de découverte récente existant chez les primates mais pas chez la souris
bulletCréer un modèle animal : la souris : elle existe
bulletVérifier des hypothèses émises grâce à ces souris KO (Knout out)
§

Retour en début de page    fleche.gif (1643 octets)